Sebelum SMP Muhammadiyah 6 berdiri, Pimpinan Cabang Muhammadiyah Tanah Abang 1 pada tahun 1921 memiliki santunan anak yatim dengan menyewa rumah di Kebon Kacang dengan menyantuni 6 anak. Seiring dengan perkembangan PC Muhammadiyah Tanah Abang 1 kemudian ingin mengembangkan amal usaha di bidang pendidikan, sehingga mendirikan sekolah dengan nama Sekolah Menengah Pertama Muhammadiyah 1 atau SMP Muhammadiyah 1.
Pada tahun 1961 PC Muhammadiyah Tanah Abang 1 membeli tanah dan membangun gedung di jalan Wahid Hasyim untuk Panti Asuhan dan SMP Muhammadiyah 1. Tahun 1961 Panti Asuhan pindah ke Jalan K. H. Mas Mansyur 65, SMP Muhammadiyah 1 tetap di Jalan Wahid Hasyim.
Tahun 1984 gedung di Wahid Hasyim dijual untuk membangun sekolah 4 lantai dan beli gedung untuk Panti Asuhan Muhammadiyah Sawangan, Depok. Karena ada penertiban Sekolah Muhammadiyah maka SMP Muhammadiyah 1 berubah nama menjadi SMP Muhammadiyah 6.
Sampai sekarang SMP Muhammadiyah 6 telah berkembang dengan mengikuti perkembangan kurikulum yang ada baik dari Muhammadiyah mauppun dari Kementerian Pendidikan dan Kebudayaan. Saat ini SMP Muhammadiyah 6 menggunakan kurikulum 2013 pengembangan dari Dikdasmen Pimpinan Pusat Muhammadiyah dan Kementerian Pendidikan dan Kebudayaan. Sampai saat ini sudah menghasilkan lulusan – lulusan yang berkarakter dan berkemajuan yang berguna di masyarakat baik swasta maupun instansi pemerintah.